ROMA, domenica, 13 febbraio 2011 (ZENIT.org).- I dottori Ammar Hayani e Sharad M. Salvi del reparto di Ematologia pediatrica-Oncologia dell’ Advocate Hope Children’s Hospital and Christ Medical Center di Oak Lown (Illinois), insieme al dottore David Morgan del reparto di Radioterapia oncologica dello stesso ospedale, hanno pubblicato il primo rapporto su un trapianto autologo di sangue del cordone ombelicale per la cura della leucemia linfoide acuta in una bambina, con la collaborazione del dottor Eberhard Lampeter del Dipartimento di Patologia della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota). L’annuncio è avvenuto su Pediatrics[1], il prestigioso mensile ufficiale dell’Associazione Americana di Pediatria.
La paziente E.M. è una bambina di 6 anni, che all’età di 3 aveva iniziato a manifestare emorragie e splenomegalia, valori altissimi di leucociti, bassi di emoglobina e, soprattutto, di piastrine. L’ esame del midollo osseo mostrava un 94% di linfoblasti immaturi con morfologia L-1.Vi è presenza di proteine oncogene (CD45), caratteristiche della forma linfoblastica (CD10) o di parziale differenziazione cellulare (CD19 e CD20): purtroppo, i segni di una leucemia linfoblastica acuta.
La paziente è stata curata con un protocollo per la leucemia ad alto rischio a causa dell’ alto numero di globuli bianchi. Ha ottenuto una totale remissione dopo 4 settimane di terapia d’induzione, seguita da 6 cicli di terapia di consolidamento. La cura è stata terminata con una chemioterapia di continuazione. Purtroppo alla quarantaquattresima settimana, una puntura lombare di controllo mostrava un alto numero di cellule nucleate tipo L senza globuli rossi nel liquido cefalo-rachidiano, mentre il midollo osseo risultava normale, segno di una ricaduta a livello del sistema nervoso centrale. La paziente ha ottenuto una seconda remissione con una chemioterapia intratecale settimanale tripla.
A causa della precocità della ricaduta è stato preso in considerazione un trapianto di cellule staminali autologhe dal cordone ombelicale della bambina crio-conservato dopo la nascita, anche per la mancanza di familiari compatibili. Per primi sono stati eseguiti 3 cicli di chemioterapia di consolidamento. Il regime di condizionamento da irradiazione totale del corpo e irradiazione cranica a dosi elevate è stato seguito da trattamento con etoposside e ciclofosfamide a dosi alte.
Sono stati effettuati test molecolari per individuare un eventuale clone della leucemia nel sangue del cordone. Non essendoci la presenza di marcatori cromosomici specifici, sono stati ricercati riarrangiamenti dei geni per il recettore della catena pesante delle immunoglobuline (igH) e del recettore T-gamma Jg per mezzo della reazione della catena polimerasi: fortunatamente sono risultate negativi.
Al momento dello scongelamento le cellule nucleate del sangue del cordone ombelicale erano 979 milioni e le cellule che producono la proteina CD34, favorente l’adesività delle staminali al midollo osseo, 2,59 milioni. Il loro tasso di recupero era del 92%, mentre la vitalità variava dall’80% al 98%, a seconda del metodo usato: in ogni caso ottimi valori. Le staminali sono state infuse senza complicazioni ed il trapianto è stato portato a termine 15 giorni dopo.
A distanza di 4 mesi la conta di tutte le cellule del sangue era divenuta del tutto normale. La paziente stava molto bene, senza infezioni serie, importanti complicazioni, né segni di rigetto del trapianto. Ad 1 anno l’esame del midollo osseo mostrava una diminuzione del numero di cellule a livelli nella media, nonché un’ematopoiesi normale [2].La leucemia linfoide acuta è la più comune neoplasia nell’infanzia e oggi ha un tasso di sopravvivenza che si avvicina all’ 80%. Il sistema nervoso centrale è la seconda localizzazione delle ricadute per incidenza dopo il midollo osseo. La sopravvivenza libera da malattia nei 4 anni successivi è del 71% ; la percentuale migliora se la durata della prima remissione completa è maggiore di 18 mesi (83%), peggiora, invece, se minore (46%). Le cause favorenti una ricaduta nel sistema nervoso centrale sono la localizzazione iniziale specifica della leucemia nel SNC, così come la resistenza delle cellule linfoblastiche alterate alla chemioterapia. L’importanza di quest’ultima è evidenziata dal fatto che la ricaduta localizzata nel midollo osseo è la più comune forma di fallimento della terapia dopo ricadute delimitate al sistema nervoso centrale: 50% rispetto al 14%, che colpiscono il SNC[2].
Questi dati consigliano una terapia sistemica intensiva in aggiunta a quella per il sistema nervoso centrale, con l’ uso di chemioterapia intratecale e di radioterapia, ad alte dosi, seguite da trapianto di cellule staminali emopoietiche. Esso può essere indicato per pazienti leucemici con ricadute temporalmente precoci circoscritte al sistema nervoso centrale. Il professor Bordigoni ha riscontrato nei suoi studi una sopravvivenza libera da malattia del 77% dopo trapianto di staminali nei bambini, che avevano avuto ricadute delimitate al SNC, dopo aver ricevuto una chemioterapia. Questo è un risultato nettamente migliore rispetto a quello ottenuto dopo una tradizionale radioterapia o chemioterapia in questo tipo di pazienti [3].
Inoltre questa bambina aveva avuto una ricaduta estremamente precoce, nonostante l’utilizzo di dosi molto elevate: 10 mesi dall’inizio del trattamento. Ciò potrebbe comportare un altissimo rischio di fallimento del trattamento medico e di ricadute usando chemioterapie e radioterapie tradizionali. L’uso di staminali autologhe del sangue del cordone ombelicale comportava i vantaggi di una diminuzione della mortalità e della morbilità; in particolare un calo del rischi di rigetto del trapianto da parte del sistema immunitario del ricevente di ben il 30%. Questi elementi positivi superavano ampiamente i rischi, per altro non chiaramente dimostrati, di una infusione accidentale del clone della leucemia e della mancata risposta immunitaria delle cellule trapiantate contro quelle neoplastiche sopravvissute.
Al momento del rapporto la bambina era rimasta nella seconda remissione completa per ben 28 mesi: una ulteriore ricaduta sarebbe stata estremamente improbabile. Il professor Ritchey afferma nei suoi studi che la maggior parte delle ricadute in pazienti trattati per il rimanifestarsi precoce della leucemia linfoblastica acuta del SNC avveniva entro 2 anni. Solo il 4% si verificava oltre i 28 mesi [2]. Il sangue del cordone ombelicale è stato utilizzato per la prima volta nel 1988 per un trapianto. Alcuni dei suoi numerosi vantaggi sono l’ampia disponibilità, la facilità di raccolta, la donazione priva di rischi, l’assenza d’infezioni, l’immediata reperibilità delle unità crioconservate nel caso di necessità di un trapianto, e, soprattutto, il ridotto rischio di rigetto immunitario. Diversi studi hanno dimostrato l’origine prenatale della leucemia dei bambini, con fusione di geni specifici per la leucemia o riarrangiamenti di altri. Per questa paziente la mancanza di riarrangiamenti del gene, che codifica per il recettore della catena pesante delle immunoglobuline (IgH) e di quello per il recettore T-gamma JG, dava una forte assicurazione che il sangue cordonale non contenesse il clone della leucemia.
Inoltre non è affatto sicuro che la sfortunata presenza di tale clone nell’infusione porti ad alti rischi per il paziente, che senza l’uso del cordone ombelicale spesso avrebbe poche speranze di salvezza, come nel caso di questa bambina americana. Infatti l’incidenza del clone nella popolazione è ben 100 volte maggiore di quella della leucemia infantile, riducendo la probabilità di questo grave effetto collaterale all’ 1% dei casi trattati. Ciò fa supporre la necessità di un secondo fattore scatenante di tipo ambientale successivo alla nascita, perché si posa manifestare la malattia [4].
Il tasso d’ incidenza della neoplasia nei bambini è stimato a 130 per milione, quindi con una percentuale di rischio di 2 casi su 1.0
00 durante tutta l’infanzia. L’uso delle staminali è indicato, secondo il rapporto del dottor Hayani e colleghi, in caso di leucemia mieloblastica acuta, quella fibroblastica acuta ad alto rischio, ricadute della leucemia e del linfoma, e stadi avanzati del neuroblastoma, anche se nel periodo successivo a questo rapporto le indicazioni sono notevolmente aumentate: in meno di 4 anni da 1 caso su 2.000 di uso delle staminali ematopoietiche nel 2010 si è passati ad 1 su 1.000. Anche la vitalità delle staminali del cordone ombelicale crioconservate è passata da 5-15 anni a 40, grazie a recentissime scoperte [1].
1) Ammar Hayani MD e coll. – Pediatrics – 01/01/2007 – pag. e295-e300
2) Ritchey AK e coll. – Improved survival of children with isolated CSN relapse of acute lymphoblastic leukemia – J Clinic Oncol. – 1999 – 17:3745-3742
3) Bordigoni e coll. – Total body irradiation-high-dose cytosine arabinoside and melphalan followed by allogenic bone marrow transplantation… – A Societe Francaise de Greffe de Moelle study. – Br J Haematology – 1998 – 102: 656-665
4) Mori H e coll. – Chromosome translocations and covert leukemic clones are generated during normal fetal development… Proct Natl Acad Sci USA – 2002 – 99: 8242-8247
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*Paolo De Lillo è dottore in Farmacia.
